1.免疫治疗三大预测指标

1.1 PD-L1表达率

T淋巴细胞的PD1和肿瘤细胞的PD-L1结合是导致肿瘤细胞逃脱机体免疫清除的恶性开端，因此打断二者的结合成就了目前免疫检查点治疗的理论基础。反言之，该类机制在肿瘤组织中占据的比例越大，我们使用PD1或PD-L1单抗药物的临床获益可能性就越大。实际的临床试验也直接证实了PD-L1的预测价值（见图1），PDL1也成为唯一获得FDA批准的预测指标。现在国内很多医院都可以检测，病理科医生对肿瘤组织进行免疫组化染色，镜下评估癌巢中PD-L1阳性细胞的比例，费用便宜。每一位肿瘤患者都可作为活检后常规检测项目。

图1.非小细胞肺癌中PD-L1表达与ORR的关系

但目前PDL1检测仍然面对很多困境：

• 相对而非绝对的预测价值，我们可以看到即使PDL1阴性的患者使用PD1/PD-L1单抗也有一定的有效率。这些患者身上是否具有其他免疫治疗的优势特质。
• PD-L1的动态变化性，同一患者不同的部位的肿瘤PD-L1表达不尽相同。同时患者接受传统治疗也会改变PD-L1的表达情况，旧的组织不能代表当前体内情况。
• 目前PD-L1检测市场较为混乱，检测抗体、评估方法、染色情况参差不齐，很难成为统一的标准。

1.2 肿瘤突变负荷（TMB）

随着NGS的发展，从基因层面指导临床治疗成为精准治疗的重要核心理念。免疫治疗也成功寻找到TMB这样一个基因预测指标。机理也很简单：肿瘤基因突变越多，即TMB值越高，突变基因指导合成的异型蛋白就会越多，由此被机体免疫细胞识别的概率自然会增加，也引发了后续的免疫逃逸导致的肿瘤耐药及免疫治疗的潜在可能。下图中各癌种TMB数值与免疫有效率的散点图展现出明确的正相关属性。而相比PD-L1，TMB目前通过抽血进行血检就可以完成，可操作性较高，但价格也相对昂贵一些。

图2：27个癌种中肿瘤突变负荷TMB与PD1/PDL1单抗治疗疗效相关性

而目前TMB检测存在的一个现实问题就是如何科学地进行从全基因组到NGS大panel的转化。TMB是指全外显子中排除同义突变外的体系突变的总数量，而WES的庞大检测量无论技术还是费用都无法在临床应用中普及，因而后续延伸出采用大panel取代WES的现象，例如illumina平台FoundationOne包含315基因配对的检测panel就达到很好的一致性而成功取代。目前国内基因的检测公司也逐步在扩大自己的panel检测范围，但是无论数据验证还是划分标准都需要人群积累及最终的试验证实。

图3：FoundationOne panel与WES TMB测算结果的相关性分析

1.3 基于血液指标的LIPI评分系统

LIPI肺癌免疫评分系统最早在2017年的ASCO被提出，扩大人群的试验文章最近在JAMA上也得到了发表，引起了不小的轰动。研究者通过回顾性分析接受免疫治疗肺癌患者前30天内的血液中各指标对免疫总生存时间的潜在预测价值，发现dNLR值＞3及LDH值高于正常值是免疫治疗OS的独立预后因素。LDH是在生化肝肾功中常见一个指标，往往能反应机体内的肿瘤负荷及炎症情况。dNLR在这里代表了中性粒的比值，即中性粒细胞数/（白细胞数-中性粒细胞数），是反映机体炎症情况的指标。LIPI评分系统基于这两个指标进行定义划分，分为高、中、低三档，三档定义如下：

• 高 dNLR＜3 及 LDH＜ULN 预后最好
• 中 dNLR＞3 或 LDH＞ULN
• 低 dNLR＞3 及 LDH＞ULN 预后最差

最终，他们对441例肺癌患者生存分析显示，不同LIPI评分档的肺癌患者无论总生存期OS还是无进展生存期PFS都展现出明确的阶梯效应，预测价值明显。OS方面，高中低档分别为16.5个月：10个月：4.8个月（P＜0.001）；PFS方面，三组分别为：6.3个月：3.7个月：2.0个月（P＜0.001）。而反向验证即采用LIPI系统去分析接受化疗的肺癌患者则呈现出阴性的结果，也再次证明了基于dNLR和LDH的LIPI评分系统是预测肺癌免疫治疗的良好预测指标，小图奉上。

该评分预测系统的优势在于它的方便性，临床医生通过日常的血液检查即可实现，在临床可操作性很大。但是，我们也不得不正视该文章的有限性：回顾性分析、缺乏统一疗效标准、PDL1的偏倚分析等，因此仍然有待前瞻性多中心的数据验证。另外，是否能复制到其他癌种中也有待更多的研究证实。