1.BRCA1 & BRCA2

大约1-5%的乳腺癌归因于BRCA1或BRCA2的遗传突变，并选择性敏感于（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂；在其它类型的癌症中，BRCA1/2的种系和/或体细胞突变也对PARP抑制剂具有选择性敏感。

2. BRCA突变对乳腺卵巢癌患者生存的影响

一篇Lacet Oncology文章对早发乳腺癌患者的生存与BRCA突变状态进行了回顾性分析，BRCA突变与否并不影响乳腺癌患者生存，而且具有BRCA突变的TNBC（三阴性乳腺癌）患者有更好的短期生存获益。

2012年一篇JAMA研究可以给我们很好的提示，通过对上皮性卵巢癌患者的生存数据分析，未携带BRCA突变的卵巢癌患者5年生存率为36%；BRCA1患者为44%；BRCA2患者为52%。我们可以看出BRCA突变患者相比于未突变患者有更好的5年生存率，其中BRCA1: HR=0.78; [0.68-0.89]; P<.001，对于BRCA2: HR= 0.61; [0.50-0.76]; P<.001，结果均具有统计学差异，其中BRCA2突变患者的生存获益尤为明显。

BRCA基因检测最重要的意义并不在于提示多出几个月可能良好的预后，而是通过及早地预防减少患癌的可能，增加几年甚至几十年的生存获益。

众所周知，BRCA基因突变会增加乳腺癌卵巢癌的患病风险。2017年JAMA一篇研究大规模跟踪BRCA基因突变携带者患乳腺癌和卵巢癌的年龄分布情况，我们可以看出，BRCA基因突变携带者患乳腺癌和卵巢癌的风险随着年龄增大逐年增加。对于BRCA1突变携带者，到80岁时患乳腺癌风险为72%、患卵巢癌风险为44%；对于BRCA2入编携带者，到80岁时患乳腺癌风险为44%、患卵巢癌风险为17%。对于BRCA突变的携带者，及早地预防、随着年龄增长定期进行MRI或钼靶筛查是个人健康管理的必须，对于某些患者可能需要与医生沟通预防性乳腺卵巢切除以避免癌症的发生。

在对BRCA健康管理中，争议最大的就是对于预防性乳腺卵巢切除是否必要，安吉丽娜朱莉对自己乳腺卵巢切除是否得当在国内外也一直讨论不休。2016年NEJM一篇综述系统回顾了预防性手术对于BRCA突变患者的患癌影响：对于BRCA突变携带者，预防性的双侧乳腺切除可以降低90%以上患乳腺癌风险、预防性输卵管卵巢切除可以降低大约80%的患卵巢癌风险。BRCA突变携带者患癌风险的降低伴随的也是生存获益的增加。当然，预防性手术进行与否需要结合携带者年龄、家族史、生育需求与否，并且携带者也要了解到手术可能对其个人的心理、社交和生活质量的影响。

• Copson ER et al., Germline BRCA mutation and outcome in young-onset breast cancer (POSH): a prospective cohort study. Lancet Oncol. 2018 Jan 11. pii: S1470-2045(17)30891-4.

• Bolton KL et al., Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer.JAMA. 2012 Jan 25;307(4):382-90.

• Kuchenbaecker KB et al.,Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017 Jun 20;317(23):2402-2416.

• Hartmann LC.,The Role of Risk-Reducing Surgery in Hereditary Breast and Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2016 Feb 4;374(5):454-68

3. 化疗药变“毒药” 三阴性乳腺癌为何如此难治？

三阴性乳腺癌是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和元癌基因HER-2均为阴性的乳腺癌，这类乳腺癌的预后较其他类型差。目前仍然没有治疗三阴性乳腺癌的有效方法，虽然可以使用化疗药物进行治疗，但是仍然会发生癌症的复发和转移。

之前研究表明CD47能够帮助癌细胞躲避巨噬细胞的杀伤，CD73和PDL1能够各自独立介导对杀伤性T细胞的规避机制。

研究人员报道，用卡铂、阿霉素、吉西他滨或者紫杉醇等化疗药物处理人类或小鼠三阴性乳腺癌细胞能够诱导CD47、CD73以及PDL1 mRNA的转录以及蛋白表达，导致CD47+CD73+PDL1+乳腺癌细胞的比例显著增加。研究人员发现这类细胞低氧环境下即使没有化疗药物的作用也会富集，而低氧会导致T细胞无反应或死亡，通过遗传学或药物学方法抑制低氧诱导因子（HIF）的表达能够阻断化疗诱导的CD47+CD73+PDL1+三阴性乳腺癌细胞富集。用化疗药物处理小鼠能够显著增加肿瘤内部调节性/效应T细胞的比例，这种效应在抑制了HIF之后就会被减弱。

这些结果表明HIF依赖性转录调控机制能够促进三阴性乳腺癌进展，将化疗药物与HIF抑制剂联合使用或可阻止肿瘤表达帮助它们躲避固有免疫和适应性免疫的分子。

• Debangshu Samanta, et al. Chemotherapy induces enrichment of CD47+/CD73+/PDL1+ immune evasive triple-negative breast cancer cells. PNAS 2018; published ahead of print January 24, 2018.