1. mCRC治疗中抗EGFR与抗VEGF的“顺序之争”

2018年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI 2018），日本研究REVERCE（#557）应该是今年GI研讨会结直肠癌领域最大的看点，也是可能会对临床实践产生影响的研究。

既往接受氟尿嘧啶/奥沙利铂/伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌，瑞戈非尼序贯西妥昔单抗对比相反治疗顺序的随机II期研究。

入组标准：KRAS-2野生型mCRC患者，既往氟尿嘧啶/奥沙利铂/伊立替康治疗失败，未曾接受过EGFR单抗治疗，2015年3月后排除其他少见的RAS突变。

治疗设计：按1:1随机分两组，R-C组：瑞戈非尼 (160mg/天,服3周,停1周)，连续治疗到疾病进展或毒性不可耐受，然后交叉到西妥昔单抗(+/-伊立替康)，治疗至进展或毒性不可耐受；C-R组：相反治疗顺序

主要终点及统计学考量：OS，研究设计是检验两组治疗的疗效相似性，效力为80%，即预期中位OS 12个月，HR=0.8-1.25；一共需要180例的样本量，观察到132的终点事件发生。研究的随机分层因素包括随机时伊立替康的使用意向、既往贝伐单抗的使用情况以及研究中心。

次要终点中最重要的是2个PFS，按照随机后的PD为节点，第一次PD前的为第一治疗阶段，记为PFS1，研究者定义在R-C组为瑞戈非尼的PFS，在C-R组则为西妥昔单抗的PFS。两次PD之间的为第二治疗阶段，记为PFS2，研究者定义在R-C组为西妥昔单抗的PFS，在C-R组则为瑞戈非尼的PFS。

研究结论：R-C模式OS更长，PDF1没有差别，但西妥昔单抗的PFS2的显著改善。各亚组间的趋势是一致的。

REVERCE研究结果对临床实践启示如何？

KRAS/RAS野生型mCRC，目前主要的靶向治疗就是两大类：抗EGFR（西妥昔单抗，帕尼单抗）和抗VEGF（贝伐单抗，其他小分子TKIs，如瑞戈非尼等）。关于治疗顺序问题，在单抗类治疗中已经很多研究开展了头对头的比较，例如德国的FIRE-3和美国的CALGB 80405是关于西妥昔单抗和贝伐单抗比较的全球最著名的两个大型RCT，早期研究结果相互有矛盾，FIRE-3显示一线使用西妥昔单抗疗效OS优于一线使用贝伐单抗。

虽然都是小型研究，这些结果都有相同的趋势，表明在RAS野生型mCRC患者中一线使用了抗血管生成治疗，可能会对后面EGFR单抗的疗效带来负面影响，也就是提示我们，在该类患者的治疗中，靶向药物的治疗顺序可能还是很重要的，需要合理布局。

RAS/BRAF野生型的左半mCRC患者，靶向治疗的顺序是有意义的，医生有义务结合现有临床研究数据提供的证据，以及客观治疗条件，为患者在治疗之初就进行合理科学的整体规划，对于有条件使用两类靶向药物的患者，最佳的靶向组合策略也许应该是一线EGFR单抗，然后贝伐单抗、TKI瑞戈非尼等，这样才能把每一个药物的效应发挥到最大。而一旦一线治疗选择了贝伐单抗，现有证据支持应该继续抗VEGF治疗（贝伐单抗跨线，或抗VEGFR的TKI瑞戈非尼），最后末线才来使用EGFR单抗如西妥昔单抗。