1. 癌症和肿瘤
进入正式的科普前，先来介绍一个可能困扰着很多人的一个小问题。癌症与肿瘤究竟有什么区别？
癌症和肿瘤这两个词经常通用，一般情况下也确实没太大问题。一定要纠结的话，这两个词还是有一些区别的。肿瘤的关键词是“固体”，癌症的属性是“恶性”，所以恶性固体肿瘤就是癌症，血液癌症不是肿瘤，良性肿瘤不是癌症，清楚了么？
用数学公式来表示的话
癌症=恶性肿瘤+血癌
肿瘤=良性肿瘤+恶性肿瘤
良性癌症=说错了
2. 什么导致了癌症
导致癌症最重要的因素是什么？基因？污染？饮食？抽烟？都不是，和癌症发生率最相关的因素是年龄！
2013年中国第一次发表了《肿瘤年报》。第一：无论男女，癌症发病率从40岁以后就是指数增长；第二：老年男性比女性得癌症概率高，主要是前列腺癌。
绝大多数我们熟悉的癌症：肺癌，肝癌，胃癌，直肠癌等等都是老年病！小孩能得白血病，但你什么时候听说过小孩得肺癌，肝癌的？
随着人类平均寿命的增加，得癌症的概率越来越高是不可避免的。为啥苍蝇很少得癌症？因为他们寿命很短，还没得癌症就挂了。我们的宠物狗和猫都会得癌症，原因是他们的寿命可以到10多年，相当于人的70~100岁，因此得癌症概率不低。
那么其它因素有关系么？肯定有。
癌症发生的原因是基因突变。我们体内大概有两万多个基因，真正和癌症有直接关系的的大概一百多个，这些癌症基因中突变一个或者几个，癌症发生的概率就非常高。
（a）岁数越大，细胞需要分裂次数越多，所以老人比年轻人容易得癌症。
（b）人体器官受到损伤越多，需要修复就越多。组织修复都需要靠细胞分裂完成，因此细胞分裂次数就越多。因此长期器官损伤，反复修复组织容易诱发癌症。暴晒太阳损伤皮肤细胞，因此皮肤晒伤次数和得皮肤癌直接相关；抽烟或者重度空气污染损伤肺部细胞，因此长期抽烟容易得肺癌；吃刺激性和受污染的食物，损伤消化道表皮细胞，因此长期吃重辣，污染食物会增加食道癌，胃癌，大肠癌，直肠癌发生；慢性乙肝病毒伤害肝细胞，因此乙肝病毒携带者容易得肝癌，等等等等。
（c）每个人的细胞分裂一次产生突变的数目是不同的。这个主要受到遗传的影响，有些人天生就携带一些基因突变，这些突变虽然不能直接导致癌症，但是会让他们细胞每次分裂产生突变数目大大增加。去年好莱坞著名影星安吉丽娜·朱莉 （Angelina Jolie）在纽约时报撰文，说为了防止得乳腺癌而预防性切除双乳。该新闻轰动全球。她作此决定的原因就是她家族和她本人都携带BRAC1基因突变，有了这个突变，她的细胞分裂产生的突变比正常高百倍，因此她家族多名女性，包括她的母亲都很早就得乳腺癌，她个人被估计有87%的可能性得乳腺癌，50%可能性得卵巢癌。她的这个举动，当时我从科学眼光看有点冲动，因为不能保证其它部位（尤其是卵巢）不会发生癌变，但是她的勇气还是让我无比佩服。后来我听说朱莉要把卵巢也切除，我只能想到一个词：“壮士断腕”。
大家不妨把自己感兴趣的因素找出来，看看这个公式是否真的适用。
3. 儿童为啥会得癌症
通常，癌症是一种老年病，随着年龄增加，各种癌症的发病率都直线上升。但是凡事都有例外，我们生活中应该听说过不少年轻人，小孩甚至婴儿得癌症，尤其是白血病的故事，这是为什么？
癌症是由突变引起的，后天因素导致突变需要时间积累，在短短几年以内是不可能纯靠后天因素导致癌症的。因此可以肯定，婴儿，或者几岁的儿童得癌症必然有先天因素的：要不然就是父母遗传了致癌基因，要不然就是在怀孕的过程中因为种种原因胎儿产生了突变。
现在生物检测技术的一个重要任务，就是在怀孕过程中尽早检测出先天突变，如果证明宝宝有严重遗传疾病，父母至少能选择是否流产。基因检测技术的成熟和致癌基因的认识，让我相信父母是否携带致癌突变应该会成为孕前体检的常规项目。而在怀孕过程中出现的突变检测相对要困难很多，主要原因是胎儿发育中要获取样品很困难。传统的检测如唐氏综合症筛选还依赖于羊水穿刺，这是一个手术，对胎儿发育也有一定的风险。很多的人正在为无穿刺检测技术而努力，这是一个巨大的市场，相信几年之内就会有突破性进展。
但是无论检测技术如何先进，一个让人头痛的难题将始终存在：即使知道胎儿有了基因突变，由于生物体的复杂性，也不一定100%会得癌症，这个时候父母将面临一个非常困难且没有正确答案的选择。是冒险生下来还是继续等待下一个健康的宝宝？相信随着基因检测技术的成熟和广泛应用，这个问题将日益突出。
现在全世界大概有50万儿童患有各种癌症，癌症是儿童死亡的第一杀手。儿童癌症中最常见的是白血病，占了近40%，这是我们为什么老是听到儿童得了白血病需要骨髓捐赠的故事。其次是神经系统肿瘤，然后是骨头和各种软组织肿瘤。
治疗儿童肿瘤采用的办法也是手术+化疗+放疗。对比成人癌症，化疗和放疗对于儿童癌症往往有着惊人的效果，即使不考虑骨髓移植治愈白血病，很多儿童病人也能够被传统化疗放疗治愈。其中的原因可能是复杂的。第一：儿童癌症的突变往往很少，因此癌症产生抗药性的可能性低；第二，和传统想法不同，儿童接收化疗和放疗的剂量相对体重来说往往超过了成年人，这是由于儿童组织修复能力比较强，能够忍受更强的化疗和放疗带来的副作用。这两点是儿童癌症的治愈率远远高于成人肿瘤的重要因素。
但是有得就有失，高剂量化疗放疗在治愈肿瘤的同时，会给儿童带来各种各样长期且严重的副作用：神经发育不全，智力低下，抑郁容易自杀，不孕不育等等 。因此，对儿童癌症的药物开发迫在眉睫。
可惜，相对于我们对成人癌症的投入，对儿童癌症的研究远远落后。根本原因是由于儿童癌症数量较少。这一方面导致样品数量不足，因此基础研究到医学转化研究的实验室都比较少。更重要的原因，由于病人少，大药厂往往不愿意投入人力物力财力来专门研究儿童癌症，其一是临床试验很难进行，其二是因为即使做出药来也不能收回成本。最后，因为周围儿童癌症病人少，社会对这种疾病的关注不够，对政府的压力也不足。
近几年开始参与儿童癌症的研究，和各方面的人都有很多接触，感触良多。上个礼拜去长岛冷泉港开了个横纹肌肉瘤的会议，赞助者是一对夫妇，他们的儿子去年由于这个疾病而去世了。横纹肌肉瘤全美国一年只有400个左右病例，多数是儿童。由于病人少，这个疾病的存活率在过去30年没有任何变化！该夫妇家境非常富裕，在全美国最好的肿瘤医院使用了最贵的药物，但是在治疗过程中仍然深感绝望。因此在儿子去世之后设立基金，希望能够唤起社会对这类“ 罕见病”的重视。 在会上，我见到了他们和其他几对患者父母，听到几位医生讲诉病人的故事，有治愈的幸福故事，也有不幸的悲情故事。我觉得只有亲身见到这样的例子，科研工作者才会知道自己的使命和责任。
和这些科研临床的朋友一起，我们建立了横纹肌肉瘤一个的宣传公益组织 (http：//focusonrhabdo.org)。这里面有我们能找到的所有和横纹肌肉瘤相关的内容，所有科研文章和进展都会随时更新，每个月会有科研，临床的专家进行网上讲座。病人家属之间也能互相交流和鼓励。在中国， 横纹肌肉瘤的研究就更加匮乏，很多医生都没有见过这种肿瘤，因此有很多的人到最后都不知道自己到底得了什么病。在空闲时间，我会慢慢把 http：//focusonrhabdo.org上的重要网页翻译成中文，方便国内的医生和患者查询。
面对儿童癌症，一方面是病人家属的无奈，另一方面是科研资源的匮乏和药物开发的停滞。强烈呼吁大家增加对该方向的关注，只有社会和舆论推动政府作为，才有可能迫使药厂进行更多的投入。希望有一天没有儿童会再被癌症打倒！
4. 癌症到底怎么致命的
大家谈癌色变，主要的原因是其高死亡率。但是说起来癌症到底是怎么让病人死亡的，可能很多人都说不上来了。为什么有人长了很大的肿瘤，做完手术就没事，但是有人的肿瘤还没有看到，病人就去世了呢？
首先说癌症的严重性和肿瘤的大小没有相关性，2012年有个著名的越南人Nguyen Duy Hai，4岁开始就长肿瘤，等到30岁的时候右腿肿瘤已达到惊人的180斤！在这26年中，他慢慢失去行动能力，但是奇怪的是，他居然没有太多别的症状，在做完手术后，看起来也比较正常。这种肿瘤看起来很恐怖，但是如果位置不在关键内脏，实际上对生命的危害相对较小。这种巨大的肿瘤几乎肯定是良性肿瘤，因为如果是恶性，是没有机会长这么大的。
良性肿瘤和恶性肿瘤的区别是啥？是看肿瘤是否转移。良性肿瘤不转移，属于“钉子户”，所以只要手术切除肿瘤本身，基本就算治好了。而恶性肿瘤不论大小，都已经发生了转移，有可能在血液系统里，可能在淋巴系统里，也可能已经到了身体的其他器官。很多癌症（比如乳腺癌）转移一般首先到达淋巴结，然后才顺着淋巴系统到达其他系统，所以临床上对肿瘤病人常常进行淋巴结穿刺检查，如果淋巴结里面没有肿瘤细胞，病人风险较小，一般化疗和放疗以后就能控制住疾病。
那癌症到底是怎么致命的呢？首先得说这个问题没有确定答案，每个病人个体情况都不同，最终造成死亡的原因也不同。但是大致说起来，往往和器官衰竭有关，或是某一器官衰竭，或是系统性衰竭。肿瘤，不论是否恶性，是否转移，过度生长都可能会压迫关键器官，比如脑瘤往往压迫重要神经导致死亡，肺癌生长填充肺部空间，导致肺部氧气交换能力大大降低，最后功能衰竭而死，白血病导致正常血细胞枯竭造成系统性缺氧缺营养等等。
癌症如果转移以后，危险性大大增加，一个原因是一个肿瘤转移就成了N个肿瘤，危害自然就大，另一个原因是转移的地方往往是很重要的地方，比较要命的地方是脑转移，肺转移，骨转移和肝转移。这三个地方还有一个共同特点：由于器官的重要性，手术往往很保守，很难完全去除肿瘤。所以乳腺癌发现得早一般没事，手术摘除乳房就好了，病人可以正常存活几十年，但是如果乳腺癌转移到了肺部或者脑部，就很难治疗了，因为你不能把肺或者大脑全部摘除。所以大家自己，还是自己父母一定要每年去医院定期体检，早发现几个月，也许就能多活几十年。
癌症致死有时候并不是某一个器官衰竭造成的，而是一个系统衰竭。有很多癌症，由于现在还不清楚的原因，会导致病人体重迅速下降，肌肉和脂肪都迅速丢失，这个叫“恶病质”（Cachexia）。这个过程现在无药可治，是不可逆的，无论病人吃多少东西，输多少蛋白质都没用。由于肌肉和脂肪对整个机体的能量供应，内分泌调节至关重要，病人很快会出现系统衰竭。
例如全民偶像乔布斯，靠金钱支撑，在诊断胰腺癌后活了8年，可谓是不小的奇迹，但是大家仔细看他得病前后照片对比，能清楚发现他身上的肌肉和脂肪几乎消失殆尽。最后还是由于呼吸衰竭而去世。
5. 癌症为啥这么难治
在我长大的过程中，癌症和艾滋病是最恐怖的疾病名词。如果你问我，癌症和艾滋病哪个会先被攻克？我的答案肯定是艾滋病。
癌症为啥那么难搞？我看来有三个主要原因。
第一个原因是癌症是“内源性疾病”： 癌细胞是病人身体的一部分。 对待“外源性疾病”，比如细菌感染，我们有抗生素。抗生素为啥好用，因为它只对细菌有毒性，而对人体细胞没有作用，因此抗生素可以用到很高浓度，让所有细菌死光光，而病人全身而退。
搞定癌症就没那么简单了，癌细胞虽然是变坏了人体细胞，但仍然是人体细胞。所以要搞定他们，几乎是杀敌一千，自损八百的勾当，这就是大家常听到的 “副作用”。比如传统化疗药物能够杀死快速生长的细胞，对癌细胞当然很有用，但是可惜，我们身体中有很多正常细胞也是在快速生长的，比如头皮下的毛囊细胞。毛囊细胞对头发生长至关重要，化疗药物杀死癌细胞的同时，也杀死了毛囊细胞，这是为啥化疗的病人头发都会掉光。负责造血和维持免疫系统的造血干细胞也会被杀死，因此化疗病人的免疫系统会非常弱，极容易感染。消化道上皮细胞也会被杀死，于是病人严重拉肚子，没有食欲，等等等等。
这样严重的副作用，让医生只能在治好癌症和维持病人基本生命之间不断权衡，甚至 “妥协”。所以化疗的药物浓度都必须严格控制，而且不能一直使用，必须一个疗程一个疗程来。如果化疗药物也能像抗生素一样大剂量持续使用，癌症早就被治好了。这是我为什么觉得艾滋病会比癌症先被攻克的主要原因，毕竟艾滋病是由HIV病毒引起的“外源性疾病”。
第二个癌症难搞的原因是癌症不是单一疾病，而是几千几万种疾病的组合。世界上没有完全一样的两片树叶，世界上也没有两个完全一样的癌症。
比如肺癌，这是在中国癌症中新任第一杀手，30年来发病率增加465%。中国现在每年近60万肺癌病人，美国也有16万。常有人问我：美国有什么新的治肺癌的药么？我说：有是有，但是只对很小一部分病人有用。比如诺华最新的抗肺癌药Ceritinib上礼拜刚被FDA批准，它对1%左右的肺癌有很好的效果。但为啥我们研究了这么久的新药只对1%的病人有效呢？
肺癌简单按照病理学分类，分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。那是不是肺癌就这两种呢？不是的。我们知道，癌症是由于基因突变造成的，而每一个癌症里的突变基因数目不止一个，千差万别。最近一项系统性基因测序研究表明，肺癌病人平均每人突变数目接近5千个！这么多的变量随机组合，导致每个病人都有点不同。中国这60多万肺癌病人，其实更像60万种不同的疾病。
当然，这不是说我们需要60万种不同的治疗肺癌的药。因为5千个突变里面，只有几个突变是关键的，抓住了这几个关键基因，我们就有可能开发比较有效的药物。但是无论如何，制药公司新开发的药，即使是灵丹妙药，也不可能治好所有的肺癌病人。回到刚才的问题，为啥诺华的新药Ceritinib只对1%的肺癌病人有效？因为Ceritinib针对的是突变的ALK基因，而只有1%左右的肺癌病人才有ALK基因突变。（这个药中国还没上市，目前正在中国做临床试验，期待在不久的将来，中国的ALK突变肺癌病人能用上这个药）。
因为癌症的多样性，药厂几乎注定每次只能针对很小的一些病人研发药物，每一个新药的开发成本？10年时间+20亿美金！这样大的时间金钱投入，导致我们进展缓慢，要攻克所有的癌症，即使不是遥遥无期，也是任重道远。
第三是癌症的突变抗药性。这点是癌症和艾滋病共有的，让大家头疼的地方。 也是目前为止我们还没有攻克艾滋病的根本原因。大家可能都听说过超级细菌。在抗生素出现之前，金黄色葡萄球菌感染是致命的，比如败血症。但是青霉素出现以后，金黄色葡萄球菌就怂掉了。
但是生物的进化无比神奇，由于我们滥用青霉素，在它杀死了99.999999%的细菌时，一个或者两个细菌突然进化出了抗药性，他们不再怕青霉素。于是人类又发明了别的抗生素，比如万古霉素。但是现在已经出现了同时抗青霉素和万古霉素的金黄色葡萄球菌，这就是超级细菌。
生物进化是一把是双刃剑。自然赐予我们这种能力，让我们适应不同的环境，但是癌细胞不仅保留了基本进化能力，而且更强，针对我们给它的药物，癌细胞不断变化，想方设法躲避药物的作用。 Ceritinib在临床试验的时候，就发现有很多癌细胞在治疗几个月以后就丢弃了突变的ALK基因，而产生新的突变来帮助癌症生长，这么快的进化速度，总是让我感叹自然界面前人类的渺小。
6. 转基因食物会导致癌症么
“转基因”绝对是近几年在各个媒体出勤率最高的词汇之一，所有能炒的都炒过了，所有能吵也都吵过了。我只想负责任地说：目前为止没有任何一篇经得起推敲的高质量研究论文证明转基因食物能致癌。网上盛传的法国研究的大鼠吃转基因食物致癌的文章，我专业的评语是：”扯蛋”。当然很欣慰地看到这种哗众取宠的垃圾论文已经被撤稿了。
“转基因食物完全无害”，本身就是一个在科学上无法证明的命题。即使它一直无害，保不齐100年后会不会有一个人因为转基因而嗝屁了呢？
作为严谨的科学家，我们只能说，在有人能证明它有害之前，它是无害的。作为不太严谨的科学家，我个人觉得转基因有害的可能性是微乎其微的。
这个一方面可以理解为自我安慰，因为我知道自己在美国长期吃各种转基因食物，所以说美国人不吃转基因的可以歇菜了。
科学家没事搞转基因干嘛？一是为了省钱，二是为了赚钱。
我们这种无聊科学家，搞些转基因农作物或者动物，无非是为了让它们在生长中产生竞争优势，要么长得壮，要么长得快，要么多结果，要么不被虫咬。归根到底，都是为了降低成本，喂饱更多人，这其实和以前袁隆平做人工选育水稻目的是一致的，只不过随着科学家对生物科学，尤其是基因重组技术理解的增加，我们终于可以不靠天吃饭，而自己能够构造出更优良的动植物来卖钱。地球人口还在高速增长，在2040年左右预计将达到80亿。对食物的需求会翻一倍，如果没有转基因作物，随着土地减少，人口增加，很多人吃不饱，到时候还有人在乎转基因不转基因么？
大家谈转基因色变，但是到底什么是转基因，我估计除了被“二十一世纪是生物的世纪”忽悠进生物系的人之外，绝大多数人只是凭空想象。
转基因的本质是给细胞加入新的功能蛋白质，这些新蛋白质或许能促进生物体生长，或者能生产抗药性等等，但是无论如何，它们只是蛋白质。所以我们吃转基因食物，就是吃了传统食物+新蛋白质。那转基因食物是否致病的争论的本质就应该是新引入的蛋白质是否对人体有害。
我之所以觉得转基因有害的可能性微乎其微，是因为这种新引入的蛋白质有害的可能性微乎其微。
第一：人类还没有掌握自己创造全新功能蛋白质的能力。转基因引入的所谓新蛋白质，其实都是自然界存在的，只是我们把生物体A的某种优势蛋白，加入到生物体B中，让B获得这种特性。比如给牛转基因，加上人的胰岛素蛋白，这样牛奶中就可以提取胰岛素了，牛吧！既然是自然界中存在的蛋白质，那么转基因蛋白就没有理由比正常蛋白更有害。
第二：所有的蛋白质都是20种基本氨基酸构成的，在人的胃和小肠里都会被蛋白酶分解成氨基酸而被吸收。所以无论蛋白质是啥转基因的产物，最终被人体吸收的都是那么20种氨基酸。红烧转基因荧光双眼皮鲨鱼和红烧青藏高原纯净无污染鲤鱼，吃到肚子里都是一样的；麦当劳专供转基因五彩玉米饭和黑土地五谷杂粮营养饭，吃到肚子里也都是一样的。
总而言之，而对于转基因，大家大可不必谈“转”色变。我支持大家吃健康的食物，也尊重个人选择，如果你真的怕转基因，又能买到确定非转基因的食品，那固然好。如果像我一样，没有条件也没时间去鉴别每种食物是不是转基因，不如放轻松一点，与其天天窝在网上看转基因的新闻，不如出去跑跑步来得健康。
7. 酸性体质容易得癌症么
近几年，“酸性体质” 这个概念大火。按照 “专家” 的说法，酸性体质容易得各种疾病包括癌症。大家纷纷想知道自己是不是酸性体质，如果是的话，怎么才能调节平衡，弄得碱一点？！吃咸菜有用么？
“健康人的血液是呈弱碱性的，大概 pH 值是 7.35 到 7.45 之间，一般初生婴儿也都属弱碱性体液。但随着体外环境污染及体内不正常生活及饮食习惯，使我们的体质逐渐转为酸性。酸性体质者常会感到身体疲乏、记忆力减退、腰酸腿痛、四肢无力、头昏、耳鸣、睡眠不实、失眠、腹泻、便秘等…… 85﹪的痛风、高血压、癌症、高脂血症患者，都是酸性体质。因此，医学专家提出：人体的酸性化是 ‘百病之源’。” ——摘自搜狐健康。
这一段话完美地诠释了我上次说的：第一句是科学的伪科学才是优秀的伪科学。健康人的血液确实是弱碱性PH7.4左右，出生婴儿也是7.4左右。但是搜狐的科学水平也就到此结束了，后面的全是伪科学。事实上，不管你是婴儿，还是90岁老顽童，血液的PH值几乎一样，都是弱碱性！
人体内有三套系统来保证血液PH值是7.4弱碱性：呼吸系统，肾脏尿液排泄系统和体液系统。如果身体酸性或碱性短暂增强，呼吸系统将会在几分钟之内就反应，加速或减缓排出二氧化碳 (酸性)，从而在几分钟之内就把PH值调节回去；肾脏系统的反应会慢一点，但是也会在几天内慢慢增加或减少酸性物质进入尿液。人的尿液PH正常范围是4.6到8.0，也就是说酸性和碱性都正常，这是一个非常强大的平衡系统。
体液调节PH值主要靠里面的各种蛋白和缓冲离子。因为构成蛋白质的氨基酸既有酸性，也有碱性，可以吸收或者释放酸性氢离子，所以蛋白质是超强大的PH缓冲系统。好消息是，我们身体中有大量大量的蛋白质！
在这三套强大酸碱调节系统的监管下，没有人的血液是酸性的 (PH < 7.0)，所以也就不会有酸性体质致病这种说法。事实上，如果血液PH到了中性 (PH=7.0)，人就已经死了。
“酸性体质” 这个伪科学其实比较容易被揭穿：你到医院去问一下，能帮我测测我身体是酸性还是碱性的么？没人能帮你，因为全世界没有一个医院给大家测身体的 “酸碱度”，反正一量都是7.4。既然没有医院常规测试酸碱性体质，那 “85﹪的痛风、高血压、癌症、高脂血症患者，都是酸性体质” 这种结论 (鬼话) 是从哪里来的数据呢？只能是 “医学专家” 编造的。都是为了卖一些所谓能 “排酸” 的 “保健品” 罢了。
中国正在大踏步地迈进老龄化，大家对医疗保健空前重视。投机商家和伪保健品专家们也看准了这个机会，借由各种 “科普” 的机会给大家宣扬各种莫须有的保健知识。我的一位好朋友刚回中国顶尖大学之一当教授，他说不时收到各种保健品企业要送他一大笔钱，换取他为某保健产品的书面支持，这样企业就可以堂而皇之地贴上 “哈佛大学博士，XX大学医学院教授郑重推荐” 的标签，我相信这样的广告是很有迷惑性和吸引力的。我的朋友不愿意收取这种钱，但是肯定有人愿意。所以大家无论看到什么样的专家，请记得基础研究也好，临床医学也好，任何真正的科学都是有据可查的，没有引用文献的 “专家语录” 都是 “伪科学”。并不是白头发多的老头说话就靠谱。
“酸性体质” 论者还常拿出 “酸中毒” 这个概念来混淆视听，忽悠大家。”酸中毒” 还真是严重的临床问题 (2)，它往往是因为呼吸系统有了问题，无法正常排出二氧化碳，或者是肾脏出了问题，无法通过尿液排酸，但这只是肺部或者肾脏疾病的急性临床表现之一，而和慢性酸性体质没有半毛钱的关系。其实对应 “酸中毒”，临床上还有 “碱中毒” (持续呕吐，过度失去胃酸可以引起碱中毒)，甚至还有 “水中毒”，当短期内饮用水过量时 (比如无聊的喝水比赛)，会导致体内电解质浓度过度降低，从而影响大脑功能，特别严重还能致死。显然我们不会因为 “水中毒” 的存在而得出 “水体质有害，我们要常常排水” 的结论；相似的道理，“酸中毒” 也不能给所谓的 “酸性体质要排酸” 提供任何依据。
总之，我认为“酸性体质致癌” 是彻头彻尾的谣言，大家大可不必担心，也不要购买任何的保健品和药物。还是那句话，均衡饮食，加强锻炼和良好的心态能增强免疫系统，这是每个人与生俱来的抗击癌症最好的武器，任何药物效果都难以望其项背。
后记：有人很快指出 “酸性体质” 不一定指PH>7，而是一种身体状态，就像中医里面那种 “阴虚阳虚” 之类的说法。我觉得（1）如果这个理论是从婴儿出生和人健康时PH=7.4是弱碱性开始的话，酸性体质就一定和PH相关，要不然你就不要拿PH7.4来做你的参考。（2）如果 “酸性体质” 和PH无关，你至少得告诉我用什么客观标准 (可以不是西医的理论，脉象，气啥的也可以，只要客观) 来检测，并公布大规模人体数据来支持你的结论，别颠倒因果告诉我 “得病了身体就是酸性的，健康就是碱性的”。
如果你说 “菠萝，你是一个被西方科学洗脑了的伪科学家，根本不懂中国传统医学”，我认了，欢迎大家批评讨论。
但如果你硬要说 “我没法告诉你什么是酸性体质，没法告诉你怎么检测酸性体质，但是大家吃了我的药或者保健品就会改善体质，预防癌症和其它疾病”，那我希望你的家人长期服用该药物并无疾而终。
8. 中医能治疗癌症么
说完转基因这种“敏感”词汇，再来谈谈另一个网络热门话题：“中医”，基本就是继续找骂的节奏。
先说明一下，这部分以及后面板块的部分内容是我写的系列里面最不 “科学” 的一次，里面充满了我个人情感和个人价值观，与 “科学家” 身份无关。
我从小身体孱弱，中药汤吃了无数，西药也吃了很多。所以个人作为优秀小白鼠，对中医西医都有丰富的第一手资料。扁桃体发炎的时候有时吃青霉素胶囊，也有时候喝板蓝根冲剂，青霉素来得快，板蓝根来得很慢，但是最后反正都好了。很多 “小毛病” 都是这样，选中药确实没啥问题。
双盲实验，西医证明一个药物是否有效的基本实验原则。
但是到了癌症这里，西医基本实现了垄断，从放疗，化疗，靶点药物，骨髓移植到最近火得不行的免疫治疗，无一不是西医的理论和实践。
那么中医能治疗癌症么？作为普通群众，我觉得答案应该是 “能”，毕竟在现实中确实有光吃中药就稳定下来的癌症病人；但是作为被西方科学系统 “洗脑” 过的科学家，我又非常犹豫，因为我们并不知道病人 "如何/为什么” 被中药治好了。
中医和西医之争，我觉得更多是哲学之争，而非纯粹科学之争。中医强调 “系统” 和 “经验”，西医强调 “对症” 和 “证据”。在西医系统里面，你不仅需要治好病人，而且还要明确知道为什么治好了，所以我们在药厂一方面开发药物，一方面拼命寻找和药效相关的 “生物标记”（biomarker）。有一个能预测药效的 “生物标记”，是很重要的，比如诺华最新的抗肺癌药ZYKADIA？，只对ALK基因突变的病人才有用 。在临床试验和目前进入市场后，只有基因测序是ALK突变的病人才会使用ZYKADIA。
中医则完全没有这个 “困扰”，只要治好了病人，即使100个里面只治好了一两个，我们就会说中药有效！这是很多西方人不相信中医，很多中国科学家近年来对中医排斥的重要原因：中医到底是拼运气还是真科学？！ 但是在癌症这件事情上，治愈率低不是根本问题。因为即使西方上市的抗癌药，不用 “生物标记”，而用到不筛选的癌症病人身上，效果也是很差的。比如ZYKADIA用到所有肺癌病人身上，有效率不会超过3%（因为只有4%左右肺癌病人有ALK突变，而ZYKADIA对70%左右ALK突变病人有效）。
其实，以往在 “生物标记” 被广泛理解和应用之前，很多抗癌药都过不了临床试验，因为这些试验药物对绝大多数(95%以上)病人都没效果。现在美国的药监局（FDA）正在联合各大药厂开展一个大项目：从以前 “失败” 的药物中淘金子。理由是虽然 “失败” 的试验药物在大规模临床试验中对多数病人都没啥效果，但是如果对其中有一个或者几个病人有效，如果我们现在能用新的生物检测技术，知道这一个或者几个病人有什么特别之处（基因突变，肿瘤代谢，表观基因组学之类的），也许这些 “失败” 的药物就能焕发青春，被开发成只针对有这类病人的 “特效药”。
我觉得相似的道理，中医治疗癌症之所以不受大家待见，是因为它对绝大多数人都没啥效果，但是如果能把 “生物标记” 的概念引入中医，是不是能从一定程度上改变大家的观点呢？还没那么简单。因为中药还有一个严重不符合西方科学观的东西：靶点是未知的！西药的 “生物标记” 绝大多数时候都和药物的靶点直接相关，比如ZYKADIA直接针对的就是突变的ALK蛋白活性，这同时也是 “生物标记”。中药就麻烦了，”调养五脏六腑” “增强身体机能” “促进代谢废物排出”，说白了，就是 “综合调理”。但是在西方科学家眼中，这简直就是伪科学和民科。
我们之所以不知道中药的靶点，是因为我们不知道中药里到底有什么，特别是什么是有效成分。一堆的草药，动物尸体，粪便（不信啊，去查查 “夜明砂”）之类的东西煮在一起，谁知道里面到底啥是有效成分？别说中药了，你知道 “小鸡炖蘑菇” 里面啥是有效成分么？
现在很多人尝试用现代科学的方法分离中药中的核心有效成分，可惜成功的很少，但是偶尔也有运气好的，比如大名鼎鼎的 “青蒿素”，这种从中药青蒿中提取的化合物对治疟疾有奇效，在世界上救了几百万人，在2011年得到了号称 “诺贝尔奖前传”的 “拉斯克奖临床医学奖” 。我个人觉得如果中药是 “单方”，提纯化合物可能还有希望，如果是 “复方”，用现在的技术和理念，大家真可以洗洗睡了。可惜，中药绝大多数都是复方。
目前，我觉得纯靠中医取代化疗放疗来治癌症风险太大，成功率不会超过1%。但是中医作为西医化疗放疗后的身体调理，可能比用西医更好。西医因为靶点太单一，要做全面身体调理基本不可能的，这个时候，也许 “一锅乱炖” 的中药反而会好一些。
改变中医在抗癌界地位的最终办法还得是大规模临床双盲实验，让客观效果说了算。这是不变的真理，对各种医疗办法和技术都适用，无论你是东方医学还是西方医学，喜欢混沌还是单一。
最后说句不科学的幻想：最近两年癌症研究领域的最大突破是临床上免疫疗法的成功，虽然目前还是早期，只测试了很小部分病人，但是临床实验结果确实让人鼓舞，比如在皮肤癌中的效果超越了现有的所有药物，让很多只能活几个月的病人多活了几年 ！ 我一直觉得中医中很多药强调的所谓 “系统调理”，也许靶点是在免疫系统？！如果是这样，也许我们真有幸有一天在抗癌药物领域看到中国传统医药大发异彩了。
9. 神奇的抗氧化保健品
小时候在四川常常跟着爷爷和爸爸泡茶馆。在美国，喝茶近20年也慢慢流行起来，因为相对咖啡，茶含有相似量的咖啡因，但是喝茶对身体更好，因为茶有保健功能，茶富含抗氧化的成分。
不知从何时开始，“抗氧化” 成了家喻户晓的词，尤其是各类保健品们，都愿意给自己带上 “抗氧化” 的标签。从简单的维生素E，胡萝卜素，到名字更高级的 “灵芝孢子粉” “葡萄籽油” “虾青素”，无一不是以 “抗氧化” 作为主要卖点。抗氧化保健品能预防衰老，预防癌症，预防糖尿病，预防老年痴呆，增加怀孕几率，改善皮肤，改善睡眠和减肥。总之，很神奇！
商家的观点主要是：（1）我们的身体无时无刻不受到各种内在的外在的摧残，于是产生了氧化自由基，破坏DNA；（2）坏细胞会导致衰老或者癌症；（3）抗氧化的保健品就能阻止氧化自由基的形成，从而预防衰老或者癌症。
这里面的（1）是有科学依据的，（2）单独看是对的，（3）则是彻头彻底的 “洗脑广告”。一个优秀的 “伪科学”，一定要包含一定的真科学成分。抗氧化保健品无疑是个携带优秀基因的 “伪科学”。
氧化自由基破坏DNA，破坏任何东西，都是在细胞层面，绝大多数 (>99.99%) 被自由基破坏的细胞都会被我们的免疫系统自动清除，根本轮不到它们来引起衰老或者癌症，真正导致衰老和癌症的，都是系统性的变化。即使退一步，有个别被自由基破坏的细胞活下来了，也没有任何证据证明靠外源吃抗氧化剂就能清除这种细胞，或者预防这种细胞的产生。抗氧化产品的一切好处都发生在群众的想象之中。
而唤起群众想象，把抗氧化保健品真正推向广大消费者的，不是医生，而是另一些有社会号召力的人，比如鲍林同学 (Linus Pauling)。
鲍林是美国最有名的化学家之一，在量子化学和结构化学上有相当牛x的贡献。他先在54年得了诺贝尔化学奖，又在62年得了诺贝尔和平奖，成为历史上两位得过两个不同的诺贝尔奖的人 (另一个是居里夫人，但我觉得和平奖就是一个笑话)。也许是鲍林想得第三个医学生理诺贝尔奖，成为宇宙第一人，又所谓不想当好医生的和平使者不是好化学家。鲍林在后半生开始拼命推崇用维他命C来治病，开始是感冒，后来发展到癌症。还和医生合作，象模象样地设计临床试验来证明癌症病人吃维他命C能延长寿命，发了好文章。结果很快就被人发现他的临床试验设计有严重问题：吃维C的病人本来症状就轻一些，当然活得久。
后来Mayo Clinic等大医院做了更大规模的试验，发现维C完全无效。但群众对名人的信任是无限的，无论这个名人是不是专家 (参见某央视主持在反基因中的号召力)，一个想当好医生的化学家和和平使者成功给群众上了一个科普课。商家一看，机会来了，迅速推出产品给大家洗脑，一个抗氧化保健品的 “伪科学” 就此诞生。
戴.比尔斯 (De Beers) 公司1947年的一个广告："A Diamond is Forever”，被评为20世纪最佳广告，因为这一个广告彻底改变了钻石的地位，钻石戒指成了订婚戒指的必然选择，在这之前很少有人见过戒指上带钻石，订婚一般是红蓝宝石之类。但现在，没人再去追究为啥 “钻石恒久远，一颗永流传”。情人节的巧克力和玫瑰花，万圣节的糖果和服装，圣诞节的装饰和礼物，无一不是各大相关商家推波助澜，在很短的时间内改变了整个社会的价值观和消费习惯。抗氧化营养品也是一个很成功的广告战役。
抗氧化保健品 (或者任何保健品) 在抗癌，抗衰老上的效果一直是有很大争议的。基本所有的大规模双盲临床实验都证明长期吃抗氧化保健品没有任何好处。去年一篇很好的科学报道直接证明吃抗氧化药物反而增快了动物模型上癌症生长速度。在美国国家癌症研究所（NCI）的官方网站上，也明确指出，吸烟的肺癌患者如果吃抗氧化药物，实际会加速肿瘤生长和复发。现在正有几个很大的临床实验，在进一步验证抗氧化剂在放疗和化疗后对病人的影响，我们拭目以待，但是从历史上所有的数据来看，也许没有副作用就是最好的结论了。
在我看来，饮食均衡健康是王道，能少吃所谓的保健品就少吃，以后谁再给你推销神奇的抗氧化保健品，请三思后拒绝。
心情好才是真的好，免疫系统好才是真的好！
10. 溶瘤病毒，以毒攻毒还是毒上加毒
能裂解癌细胞的病毒卡通画
最近中山大学的颜光美教授研究小组火了，因为他们在《美国科学院院刊》上发了一篇论文，阐述了一种60年代在海南岛发现的M1病毒，具有溶瘤的特性。M1在体外实验中能抑制癌细胞生长，而不影响正常细胞。媒体一时间大肆报道，认为中国找到了治疗癌症的新方法。据说现在颜教授一天要收到几百封电子邮件，还有病人亲自上门主动要求当临床实验的”小白鼠“。
好几个朋友转发M1的报道征求我的想法。我首先要说：溶瘤病毒是真实存在的，现在在美国有十多个公司的几十个临床实验在进行。颜教授团队这篇论文从实验设计到数据到结论也是严谨，合乎科学研究方法的。但我不得不迅速泼一盆冷水：M1病毒治疗癌症的数据目前看起来很弱，这种学术化研究离临床还非常遥远，类似这样的论文每年至少好几百篇，能真正转化到临床的凤毛麟角。大家不要期待太高。
我觉得整个事件特别像我们爱玩的一个游戏：传话。(一群人站成一排，第一个人开始说一句话给第二个人听，第二个给第三个人听，一个个传下去，等到最后一个人再说出来，经常让人捧腹大笑)
第一个（颜教授团队）说：M1溶瘤病毒在“体外” 对“有某些基因缺陷”的癌细胞生长有抑制作用，对正常细胞影响比较小，在"少数几种小鼠肿瘤模型"的体内实验中，能"减缓"肿瘤生长，对小鼠没有"太强"的毒性。（1）(大家注意一下引号里的内容，这些修饰词对科学严谨性至关重要）
第二个（有些科学素养的媒体）说：中山大学发现天然病毒能有效杀死多种癌细胞，对正常细胞无毒副作用！[2]
第三个（基本没有科学素养的媒体）说：中国科学家发现天然病毒能像长了眼睛一样准确找到肿瘤组织并将其杀灭。[3]
第N个（无名真相群众）说：中国科学家发现天然抗癌病毒，人类将攻克癌症，有望冲击诺贝尔奖！（这是一位兴奋的广州出租车司机给我师兄说的）
几次传话（转载）以后，意思已经完全变了，从一个严谨的科学研究课题，变成了一场闹剧。就像我们刚造出了凤凰牌自行车，就有人讨论怎么上月球的问题了。我相信媒体的这种“热情”，也远远超出了颜教授团队的想象：本来只治好了几只老鼠，发了一篇还不错的文章，怎么一下子就似乎成了全人类的救星。这不是赶鸭子上架么？
颜教授现在也是骑虎难下了，今天开记者招待会说下周就要在猴子身上做实验（再感叹一下中国速度），3年内争取上临床。M1病毒这个课题值得继续做下去，只希望颜教授团队不要被媒体或政治因素绑架，认真，仔细，科学地进行下一步的毒理和效用研究。我相信会有中国人能在抗癌药物领域做出”突出“乃至”突破性”的贡献，但是前提得是”靠谱“。
好了，回到溶瘤病毒（Oncolytic Virus），到底是个神马东西，现在临床到什么地步了？
所谓溶瘤病毒，并不是特定的一种病毒，而是指一类倾向于感染肿瘤细胞，同时在癌细胞里面能够大量繁殖，最终让肿瘤细胞裂解，破碎，死亡的一类病毒。需要说明的是，溶瘤病毒也会感染正常细胞，只是因为各种原因，它们对正常细胞毒性弱很多。
用病毒来治疗癌症完全不是新鲜想法，100多年以前，有医生观察到有些癌症病人在得了病毒感染以后，癌症细胞会减少。有人开始猜想是不是病毒感染能帮助抑制癌细胞，所谓“以毒攻毒”。于是开始有狂野的医生直接往癌症病人体内打入活体病毒，但是结果很惨淡，有效的例子极少，而且多数病人都被严重感染，甚至死掉了。”用病毒治疗癌症“，成了“毒上加毒”，这个狂野的想法也就暂时搁浅了。
到了1950年前后，新的临床实验规范慢慢建立，这时候出现了新一代狂野医生，希望用更规范的临床实验方法来研究病毒治疗癌症的可能性。和他们的前辈比，虽然新狂野医生实验设计规范了许多，但干的事情却基本是一样：肝炎病毒，黄热病毒，西尼罗河病毒，乌干达病毒，统统直接拿来往癌症病人身上用。当时还没有技术纯化病毒，所以基本就是把被病毒感染的病人血清直接打进癌症病人体内！可以想象当年人们对癌症有多么的束手无策，对新的治疗方法有多么的渴望。
新一代狂野医生的典型代表是Alice Moore和Chester Southam，这两人一个做动物模型，一个做临床，神雕侠侣，珠联璧合，尝试了很多病人，发了无数研究论文，顺利带领一批人炒作了溶瘤病毒这个概念，可惜理想是丰满的，现实是骨感的：最后的临床结果要不然就是无效，要不然就是不安全，总之一句话，没用！
但失败是成功的妈咪。这些年的研究也远非浪费，在无数的失败中，人们逐渐开始了解了一些病毒治疗癌症的关键科学问题。比如对人健康无害的病毒，也可以有溶瘤的效果，于是大家开始尝试人体内不致病的病毒，比如腺病毒，或者动物身上的病毒，比如鸡病毒，鸟病毒，猪病毒，狗病毒等等。虽然这些病毒临床效果也有限，但是至少安全性有保证。这次颜教授的M1病毒和60年前就已经发现使用的这些“溶瘤病毒”本质没有什么区别，所以我对直接使用M1的效果非常不乐观。
另外，大家发现很多病毒在体外杀癌效果很好，但是一上临床上就没效果。其中有一个重要原因是绝大多数病毒打到病人体内就被免疫系统识别，然后清除掉了，能到达肿瘤部位的微乎其微。
在后面的三，四十年，虽然大家一直在努力寻找更好的溶瘤病毒，但是受到科学和技术的限制，一直无法突破瓶颈。
直到1990年后人们能够对基因进行改造（传说中的转基因），曙光终于出现在天边。转基因溶瘤病毒相对自然界中的普通病毒，有很多的好处：
1、去掉病毒里的毒性基因，让它更安全。
2、给病毒的表面加上特殊蛋白，可以更特异地识别癌细胞。
3、给病毒转入刺激免疫细胞的基因。这样的病毒感染癌细胞后，不仅能杀死癌细胞，而且能激活免疫系统，形成更长期持久的治疗效果。
从1991年第一个转基因溶癌病毒被报道以后（8），群雄并起，在未来的20多年间上百种溶瘤病毒进入临床实验。到目前为止，美国FDA还没有批准任何一个溶癌病毒，但是现在有50多个临床实验在进行，其中安进（Amgen）的溶癌病毒T-Vec在三期临床中显现了一定的效果，现在正在寻求美国和欧洲药监局的上市批准。除去T-Vec，现在只有另外两个溶瘤病毒在三期临床：治疗膀胱癌的CG0070和治疗头颈部癌症的Reolysin。
值得一提的是，虽然美国和欧洲现在都还没有批准溶瘤病毒上市。中国早在2006年就批准了世界上第一个溶瘤病毒的上市（9）！这个叫H101的病毒在临床上基本无效，被美国和欧洲的药监局多次拍死，但中国药监局勇往直前，不走寻常路，对这样听起来很酷的“新药”大开绿灯。但是H101上市也这么多年了，钱倒是赚了不少，但是也没听说它有什么特别好的效果，安全性倒还好。没效果，但是安全，听起来感觉和吃馒头效果差不多。
总之，溶癌病毒是很古老，很有意思的概念，但临床效果一直很有限。在过去的100多年，这个概念几起几落，但是最近确实有一些临床突破，尤其是和免疫治疗结合以后，也许能产生意想不到的疗效，我们一起拭目以待。至于M1，我现在只能祝它好运了。
11. 免疫疗法，抗癌药物的第三次革命
这两年抗癌研究中最令人振奋的消息是“癌症免疫疗法”在临床上的成功。一时间从医生，科研工作者，病人和媒体大众都很兴奋。 “癌症免疫疗法”被各大顶级学术杂志评为2013年最佳科学突破！ 《科学》杂志给予评论：“This year marks a turning point in cancer， as long-sought efforts to unleash the immune system against tumors are paying off。“ （今年是癌症治疗的一个重大转折点，因为人们长期以来尝试激活病人自身免疫系统来治疗癌症的努力终于取得了成功！）
在过去的20年，也有很多别的抗癌新药，为什么大家对”免疫疗法“特别推崇？
因为这是一次革命！
免疫疗法的成功不仅革命性地改变癌症治疗的效果，而且会革命性地改变治疗癌症的理念。
现代西方抗癌药物的发展到目前为止出现了三次大的革命：
第一次是1940年后开始出现的细胞毒性化疗药物（cytotoxic chemoherapy），现在绝大多数临床使用的化疗药物都属于这一类。常用的化疗药物有几十种，机理各有不同，但是无论机理如何，它们作用都是杀死快速分裂的细胞，因此对癌症有不错的效果。但是化疗药物的死穴是它们并不能区分恶性细胞还是正常细胞，因此化疗药物在杀死癌细胞的同时，也会杀死大量人体正常分类细胞，这就是为什么化疗对骨髓细胞，肝细胞，消化系统等都有非常严重的副作用。临床上化疗药物的使用剂量必须受到严格控制：太少药物不能起到杀死癌细胞的作用，太多药物会产生过于严重的副作用，对病人造成”不可逆伤害”，乃至死亡。
有个好例子帮助大家理解化疗药物的毒副作用：砒霜 (三氧化二砷)，这个帮助潘金莲和西门大官人毒杀了武大郎，臭名昭着的“中国好毒药”，现在被重新包装了以后，取了个洋气的名字Trisenox，居然被FDA批准在美国临床上发光发热，用于治疗白血病！这一方面说明任何事情都不绝对，坏蛋也有利用价值，另一方面也说明了化疗药物里面鱼龙混杂，不问出身。事实上所有化疗药物只要剂量够高，都能当毒药用，杀人不眨眼。
药物开发有个专业名词叫“治疗指数“ (Therapeutic Index)，描述的是产生治疗效果的最低剂量和产生严重副作用的最低剂量之间的差异。治疗指数越大，说明药物越特异，越好。一般的化疗药物的治疗指数都不是特别大，相反抗生素的治疗指数就很大。
第二次革命是20世纪90年代开始研究，2000年后在临床上开始使用的靶向治疗 (Targeted Therapy)。由于普通化疗的治疗指数低，副作用强，科学家一直在寻找特异性杀死癌症细胞而不影响正常细胞的治疗手段。70年代致癌基因的发现使这个想法成为了可能，因为很多突变的致癌基因在正常细胞里都不存在！
所以科学家开始尝试开发特异的药物来抑制癌症独有的致癌基因。这类药物可以选择性杀死癌细胞，而不影响正常细胞。第一个真正意义上针对癌症突变的特异靶向药物是2001年上市的治疗BCL-ABL突变基因慢性白血病的格列维克 (Gleevec)。这个药物的横空出世，让BCL-ABL突变基因慢性白血病病人五年存活率从30%一跃到了89% （2）。
第二次革命出现了！
格列维克这类靶向药物之所以比普通化疗好，就是因为它对正常组织的毒性小，“治疗指数“比较高，病人可以接受高剂量的药物而不必担心严重副作用，因此癌细胞可以杀得比较彻底。目前药厂研发的多数新药都是靶向治疗药物，可以预见在未来10年，应该会有几十种新的靶向药物上市。
第三次革命就是我们正在经历的免疫疗法的成功！
免疫疗法，相对传统化疗或靶向治疗，有一个本质逻辑区别： ”免疫疗法“针对的是免疫细胞，而不是癌症细胞。
以往，无论手术，化疗还是放疗，我们的目标都是直接去除或杀死癌细胞。我们慢慢发现这个策略至少有三个大问题：（一）化疗，放疗都是杀敌一千，自损八百的勾当，在杀死癌细胞的同时都极大伤害病人身体，包括大大降低免疫抵抗力。（二）每个病人的癌细胞都不一样，所以绝大多数抗癌药，尤其是新一代的靶向药物，都只对一小部分病人有效。（三）癌细胞进化很快，所以抗药性很容易出现，导致癌症复发率很高。
”免疫疗法“的靶点是正常免疫细胞，目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。因此相对上面三点传统治疗中的缺陷，”免疫疗法“ 在理论上有巨大优势：（一）它不直接损伤，反而增强免疫系统。（二）可以治疗多种癌症，对很多病人都会有效。（三）可以抑制癌细胞进化，复发率低。
2011年，百时美施贵宝上市了第一个真正意义上的癌症免疫激活药物Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛）。Yervoy的上市并没有在市场上掀起太大波澜，原因是它虽然增加了病人生存时间，但很多病人对它没有反应，而且它的副作用比较厉害，看起来不像是一个革命性的药物。到了2013年，作用于相同靶点PD-1的两个新药物，施贵宝的nivolumab（商品名：Opdivo）和默沙东的pembrolizumab（商品名：Keytruda），发布了令人震惊的临床效果：在所有已有治疗方案都失效的黑色素癌晚期病人（多数癌症已经转移）身上，这两个药物让60%以上的病人肿瘤减小乃至消失了超过2年！要知道，这些晚期转移病人平时的生存时间只能以周计算。以前任何一个有效的化疗或者靶向治疗药物的目标都是延长1~2个月的生存时间，而现在免疫药物让60%以上的病人活了超过2年 (3-4)！
这就是第三次革命！
目前这两个明星药物分别在日本和美国批准上市，用于治疗黑色素瘤。同时他们也开始在黑色素瘤以外的各种癌症中测试，早期临床已经出现了一些让人欣喜的结果，我希望它们能尽快用到别的癌症病人身上。而且现在各大药厂和政府纷纷从观望状态转变为全身心跳入免疫治疗研究，在更多的人力，物力和政策支持下，希望我们能找到更多更好的免疫治疗药物。
整个社会都在拭目以待。
12. 再次证明癌症主要由外因决定
应用几个不同的建模方法，在1月7日的Nature中，研究人员提供的证据证明，内在风险因素仅为适度的，不超过10至30%的生命风险相关于癌症的发生。
首先，他们展示干细胞分裂和癌症风险之间没有区分出内在和外在因素的影响。
他们提出了保守的，但传统的假设：在细胞分裂过程中发生的错误，是恶性转化的路线，可以由内在的过程以及外在因素影响。“内在过程”包括那些导致基因突变的基因突变，而“外在因素”是影响致突变率的环境因素（如紫外线辐射，电离辐射和致癌物质）。例如，辐射会导致基因损伤，这将导致在细胞分裂后，有害基因突变致使癌症发生。因此，外在因素可以通过细胞分裂过程中遗传改变的积累来增加癌症风险。因此，那些显然无法控制的内在过程以及这些高度修修饰从而可预防的外在因素将导致患癌症的风险。因此，癌症的发生和细胞分裂之间的相关性分析，无论是干或非干细胞，是无法区分的内在和外在因素之间的贡献。
然后，他们表明，内在的风险是由控制干细胞分裂的较低下限风险更好地评估。
他们用一个独特的替代方法，重新研究了观察到的生命风险和正常组织干细胞的分裂之间的定量关系。理由是，内在的风险，或是它的上限，可以通过最低下限来对癌症风险与总组织干细胞分裂更好地评估。即内在的癌症风险应该由控制干细胞分裂的、最小风险的癌症发病率来确定。从结果来看大多数癌症类型超出 “内在”风险线很高。这说明大比例的风险，通常大于90%，无法由内在因素负责。
最后，他们表明内源性突变积累的内在过程是不能充分地对观察到的癌症风险负责。
研究人员分别收集了基于稳态组织细胞数以及他们的转变率、组织细胞分裂数据的总数，并分析了癌症风险与总组织细胞分裂的关系。总之结果表明，不论无论是一个亚群或所有分裂细胞促使癌症发生中，内在因素不起主要的因果作用。流行病学和突变信号的分析也强有力地证明很多癌症的风险因素和环境暴露等外在因素紧密相关。通过对因内在干细胞突变造成错误，导致潜在寿命的癌症风险建模。发现即使运用各种不同的内在突变率，通过干细胞分裂积累的内在突变对癌症的贡献也非常小。
该研究发现一个简单的回归分析无法区分内在与外在之间的因素。现在研究人员已经提供了一个新的框架来量化内在和外在因素的基础上癌症风险的：该研究用了数据驱动和模型驱动，用与不使用干细胞的四个独立的方法。更重要的是，这四种方法在最常见的癌症类型中提供了一个一致的估值：外在因素的贡献超过70 - 90%。总的来说该研究得出这样的结论：癌症的风险由外在因素严重影响。这些结果对癌症预防的、公共卫生和健康研究的运筹帷幄非常重要。
- Substantial contribution of extrinsic risk factors to cancer development. Nature 529, 43–47 (07 January 2016) doi: 10.1038/nature16166
13. 癌症转移研究重大突破
癌细胞脱离肿瘤，潜入血流中快速定居到身体的其他部位，这只需要几秒钟的时间。这些移植物有可能会立即发展为致命的转移癌或是潜伏多年，在原发性肿瘤切除数十年后引起肿瘤复发。
转移灶导致了大多数的癌症死亡，由于极难追踪它们的微小种子，很少有研究人员设法去研究它们。现在，来自加州大学旧金山分校的科学家们称将人类乳腺癌肿瘤移植到小鼠体内，在癌细胞脱离原肿瘤进入血液中开始在身体其他部位形成肿瘤时，他们捕获及研究了单个的转移癌细胞。
研究人员发现，这些细胞表达的遗传程序与它们起源的原发肿瘤截然不同，包含了一些通常在乳腺干细胞中表达的基因。发表在9月23日《自然》（Nature）杂志上的这些研究结果，可能会改变研究人员思考癌症扩散机制的方式，并提出了一些可追踪和破坏它的致命种子的新药。
论文的资深作者、加州大学旧金山分校解剖学系教授及副主任Zena Werb说，大多数情况下，现代抗癌药物都忽视了原发肿瘤和转移瘤之间的区别。
Werb 说：“我们测试了几种能够让原发肿瘤缩小的药物，但其中大多数对转移灶均不起作用，这导致了患者癌症复发。一些患者的原发肿瘤已接受治疗或被切除，但在20、30、40年后癌症会再次复发，这是因为还存在一些转移细胞。”
当场捕获转移癌细胞
加州大学旧金山分校前博士后研究员Devon Lawson说，没有人真正知道休眠转移细胞是如何能够隐匿身份存活数十年的。“这是癌症领域的一个大黑匣子——主要是因为研究它极为的困难。”
因此，Lawson说只有约7%的乳腺癌经费用来研究转移性癌症，尽管它导致了几乎所有的乳腺癌死亡。
在以往的研究工作中，Werb研究小组发现一个处于乳腺癌肿瘤边缘的细胞亚群似乎为转移做好了准备。它们密切接触血液及周围肿瘤微环境中的蛋白质，似乎开启了与乳腺干细胞相似的一些程序。乳腺干细胞促成了青春期形成乳房及哺乳期乳房生长。一些负责自我复制的基因使得这些细胞尤其易于在身体其他部位生成新肿瘤。但研究人员尚未能当场捕获到这些细胞。
在这篇新论文中，研究人员利用了一种叫做患者来源异种移植物(PDX)的技术，将人类肿瘤细胞移植到了小鼠体内。以健康小鼠组织为背景，来自人类肿瘤的劣种转移细胞像照明弹一样显眼。研究人员开发出了一种利用流式细胞术的新方法，捕获通过小鼠的血液移动或寄住于身体其他部位的单个人类转移癌细胞，随后利用新开发的微流体技术确定了这些稀有细胞活化基因的特征。
Lawson说：“我们在全新的分辨率水平上检测了基因的表达。我们可以从大脑中取出12个转移细胞，说出这12个细胞的特别之处。或是在血液中找到2个细胞。并且我们发现了当转移细胞达到远端组织时确实存在一些独 特的东西。”
转移灶显示一些干细胞特性
研究小组比较了寄住于PDX小鼠不同器官中的人类癌细胞的基因表达模式，发现早期和较晚期的转移灶之间有着显著的差异。在已经生长并传播至整个器官的转移灶中，除了一些新器官（无论是淋巴、肝、肺或脑）特异性的有着微妙差别的特征，癌细胞的基因活性看起来很像移植到小鼠体内的原发肿瘤。
相比之下，早期转移灶和通过血液移动的癌细胞表达了一些通常在乳腺干细胞中表达、与原发肿瘤细胞截然不同的基因。此外，这些种子细胞表达了一些特异的基因——预期这些基因将它们保持在了一种休眠的、未分化状态，免于细胞死亡。研究人员推测这些基因有可能帮助了转移灶在新的恶劣环境中存活。
值得注意的是，在小鼠的肿瘤来自遗传和临床上各种不同的人类患者的情况下，它们的转移细胞具有相同的基因活性标记模式。换句话说，使得细胞具有转移性的遗传程序并不依赖于源肿瘤的遗传学——表明这些新技术或许可以让研究人员找到并特异性靶向各种患者群体全身的这些细胞。
新见解有可能促成靶向疗法
研究小组完成了一项原理论证实验，证实转移基因表达信息对于药物开发的价值。由于开始分化为继发肿瘤的 转移细胞高水平表达cMYC和CDK2，研究人员采用一种可以杀死表达高水平MYC的细胞的CDK抑制剂—— dinaciclib处理了24只PDX小鼠。研究人员发现44%的对照小鼠（11/25）在4周内形成了继发性肿瘤，而仅在一 只（4%）药物处理小鼠体内发现了转移细胞。
Werb强调这一测试只是概念验证，dinaciclib本身或许有可能是或不是靶向转移灶的理想药物。她说，关键点是，药物成功地在不缩小原发终究的情况下几乎消除了转移灶。
“如果这一药物只是对原发肿瘤进行测试，我们会说它不起作用。这告诉了我们，如果你想获得治疗药物，必须要去查看转移灶。” 论文的共同通讯作者、加州大学旧金山分校医学、细胞与组织生物学教授Andrei Goga博士说，阻止转移细胞 入侵身体其他部位多年来一直是癌症研究人员的重点目标。“但就实际情况而言，在你检测到肿瘤之时，马儿要么已经脱离了马厩要么没有。新研究之所以令人兴奋是因为，如果你知道这些早期转移癌细胞的遗传学，你可以特异地追踪它们，无论它们在身体的何处。这是最为重要的方面。”
研究人员说，他们在这项研究中采用的单细胞基因组学可能会对新兴的精准医学领域造成重大的影响。Lawson说：“这绝对是一个全新的世界。即便是5年前我们也无法做到这一点。这篇论文还只是冰山的一 角。”
- Single-cell analysis reveals a stem-cell program in human metastatic breast cancer cells. Nature. 2015 Oct 1;526(7571):131-5. doi: 10.1038/nature15260 .
14. 22种癌症会在家族之间世代相传 - 癌症属于遗传疾病
哈佛大学科学家与丹麦和芬兰研究员合作进行的研究发现，至少有22种癌症属于遗传疾病，会在家族之间世代相传。
根据这项大型研究的结果，大约三分之一的癌症是遗传的。家族遗传风险最高的包括前列腺癌、乳癌、肺癌和肠癌。科学家发现，如有同胞手足得这些癌症，其他兄弟姊妹得同样癌症的风险会提高33%。这是有史以来规模最大的历时最长的研究遗传与癌症之间关系的研究。研究发现不同的癌症， 遗传风险也不同。其中黑色素瘤和睾丸癌与遗传的关系最为密切。
总体的研究结果并不令人惊讶，而是进一步证实了早先的研究结果，即约1/3的癌症病例是由于基因缺陷引起的，其余的大多数归咎于所谓的生活方式因素，如吸烟、饮食和运动。
不同类型的癌症，遗传风险不同
由哈佛公共卫生学院Lorelei Mucci领导的研究小组在美国医学协会杂志上报道，目前发现约38%的肾脏癌、31%的乳腺癌、27%的子宫癌、58%的黑色素瘤、57%的前列腺癌和39%的卵巢癌与遗传有关。
研究人员表示，超过8%的儿童癌症患者家族中存在意料之外的的基因突变。这些突变不仅使孩子们在未来存在癌症的风险，也可能意味着他们的父母、兄弟姐妹也有一个非常高的患癌风险。Jude儿童研究医院的孟菲斯认为，研究结果不仅用新的方法来检测孩子和他们的家属存在的癌症风险，也可能会找到更好的方法来治疗他们。
这项研究从1943到2010年，对瑞典、挪威、丹麦和芬兰的20多万对双胞胎进行追踪调查，对每个人平均追踪32年。这种大规模双胞胎研究，使科学家得以评估遗传因素对癌症的重要性，并借着衡量同卵和异卵双胞胎的基因异同，评估家族罹癌风险。同卵双胞胎的基因是完全相同的，而异卵双胞胎的基因只是相似，所以这两者中患癌风险的差异明确指向为遗传因素。
Mucci的研究小组还发现，有38%的同卵双胞胎和26%的异卵双胞胎被诊断为癌症。当双胞胎中的其中一人确诊患癌后，另一人患癌的风险会显著增加，异卵双胞胎的风险为37%，而同卵双胞胎的风险则高达46%。南丹麦大学的Jacob Hjelmborg说：“由于本次研究规模庞大，跟踪时间长，我们可以看到关键基因对多种类型癌症的影响。”
睾丸癌的遗传风险很高。如果一个人的异卵双胞胎兄弟患有睾丸癌，那么他患睾丸癌的风险会增加12倍。而对同卵双胞胎来说，一人患睾丸癌，另一人患睾丸癌的风险则会增加28倍。
调查小组还发现：大约1％的人得到了黑色素瘤，这是皮肤癌的最致命的形式。如果异卵双胞胎中一人患有黑色素瘤，另一人患黑色素瘤的风险为6%，而对同卵双胞胎来说，另一人患黑色素瘤的风险为20%。
患前列腺癌和乳腺癌的风险可能是由于他们小时候共处在一个子宫内，两者都强烈地受到激素的影响，包括那些影响胎儿生长的激素。肺癌受环境影响较大，可能是由于双胞胎的吸烟习惯大多相同。
需要注意的是，在参加了该项研究的北欧国家中，癌症是引起死亡的第一大原因。在美国及其他发达国家中，癌症是引起死亡的第二大原因，仅次于心脏病。
- Familial Risk and Heritability of Cancer Among Twins in Nordic Countries. JAMA. 2016;315(1):68-76. doi: 10.1001/jama.2015.17703
15. Mutation rate
The generation of somatic mutations—in the absence of negative selection—is lower in exons than expected given their nucleotide composition. In other words, somatic cells exhibit a decreased exonic mutation burden. We have also shown that the reason is that mismatches in exonic DNA are repaired more efficiently than their intronic counterparts.
In summary, we demonstrate that the differential MMR in exons and introns in somatic cells causes the former to harbor fewer mutations than expected from their nucleotide composition.
外显子中体细胞突变比内含子少，这是因为错配修复在外显子里更高效。
- Reduced mutation rate in exons due to differential mismatch repair. (2017) doi:10.1038/ng.3991
16. 精准医疗简洁
16.1 什么是精准医疗？
目前世界医学临床实践的局限性，在于主要依靠病人主诉、临床症状、生理生化指标和影像学改变，其基础是组织和器官的病理生理改变。而在这些组织器官改变的下面，是大量的深层次分子生物学改变，对这些分子的改变的了解将推动临床疾病的分子分型。所谓精准医疗，就是应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类和诊断，制定具有个性化的疾病预防和诊疗方案。包括对风险的精确预测，疾病精确诊断，疾病精确分类，药物精确应用，疗效精确评估，疗后精确预测等。精准医疗是将临床信息、患者表型以及基因蛋白谱进行整合，从而为患者量身制定精准诊断、预后以及治疗策略；临床信息和生物信息学分析是精准医疗的核心。
16.2 精准医疗计划
2011年，美国科学院写出了“迈向精准药物”（toward precision medicine）的概念。2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提出了精准医疗计划（Precision Medicine Initiative），一期投入2.15亿美元用于资助这方面的科学研究和创新发展，计划招募100万名志愿者进行基因组测序。美国肿瘤研究所NCI于7月12日抛出了NCI-MATCH计划，计划招募3000名志愿者进行肿瘤靶向治疗药物的临床研究.NCI打响了奥巴马版“精准医疗计划”的“第一枪”。NCI-MATCH是NCI-Molecular Analysis for Therapy Choice的缩写，直译过来是“选择治疗方案的分子分析计划”，是一个临床实验，用来分析病人肿瘤的特定的可以用来靶向用药的遗传变化，并实施治疗。这一计划的目的是为通过病人的分子变化来指导用药提供有效的证据。NCI-MATCH将随时间增加新的治疗方案或去除某些治疗方案。每一种治疗方案将被应用在唯一的实验分组或亚组中。NCI-MATCH使用先进的DNA测序技术进行变异检测，技术的提供者是四个已经被证明测序结果高度稳定合格的实验室。NCI-MATCH临床实验参与的病人有两个招募步骤。首先，每个病人都将进行突变扫描。在这一步中，先对肿瘤组织进行活检取样，样本用于后续的DNA测序分析来寻找驱动肿瘤生长的遗传变异。如果一种分子变异是针对某一种本研究中所使用的药物的，那么病人可进一步的评估是否达到了入组的其它要求。一旦被招募，病人将使用靶向药物治疗，直到肿瘤组织缩小或者保持稳定。
上世纪70年代后期，医学界就有了个性化医疗的概念。2010年中国就有医学界人士提出精准外科的概念，并召开了关于肿瘤精准外科治疗的国际会议。2015年2月，习近平总书记批示科技部和国家卫生计生委成立中国精准医疗战略专家组。2015年3月11日，科技部召开国家首次精准医学战略专家会议，2030年前中国政府将在精准医疗领域投入600亿元人民币。詹启敏认为，目前正是推动精准医疗进一步发展的最好时机。他认为，中国在基因组学和蛋白组学方法的研究位于国际前沿，分子影像、靶点、大数据等技术发展迅猛，中国在精准医疗的基础层面与西方国家保持同步，下一步的发展需要整合技术研发、临床转化、产业培育、示范推广，实现交叉融合、协同创新。精准医疗是医学自身发展的客观必然，是公众对健康需求的推动，从发展规律上与奥巴马的战略无关。2016年，中国科技部最新发布的“国家重点研发计划”中，精准医疗位列国家重点研发计划首位。
此外，英国、澳大利亚等多个国家已经启动和推进精准医疗相关领域研究。
- 英国10万人基因组计划
- 美国精准医疗计划
- 中国精准医疗
- 韩国万人基因组计划
- 澳大利亚零儿童癌症计划之后
- 法国基因组医疗2025
17. 基因组数据共享(GDC)计划
美国国家癌症研究所（NCI）于2016年6月6日宣布启动基因组数据共享(GDC)计划，使用统一的数据系统促进科研人员与临床医师之间基因组和临床数据的共享。美国副总统拜登对芝加哥大学基因组数据共享项目中心的考察直接促成了这一宏大计划的启动。作为NCI的下属项目，GDC将成为美国国家癌症月球计划与精准医学计划(PMI)核心组成部分，获得NCI 7000万美金的注资引导PMI项目肿瘤学部分中的癌症基因组研究。GDC将集中、标准化以及公开诸如癌症基因组图谱计划(TCGA)等相关NCI项目的一切数据。
癌症基因组图谱计划(TCGA)与其他相关项目代表了一些世界上最大和最全面的癌症基因组数据库，共包含两个以上pb的数据（1 pb相当于223000张dvd装满的数据）。同时，GDC将接受全球致力于数据分享科研人员的癌症基因组与临床数据申请，使全球科研人员可以使用GDC最先进的分析技术，并将其实验数据与GDC数据库的内容进行对比。
GDC的数据可以代表成千上万个癌症患者以及他们所患有的肿瘤类型。通过标准化的计算机分析软件以及算法，这些数据将得到全球癌症研究者协调统一的应用。由于计算方法和基因组注释技术的发展，GDC在原始基因组数据的储存过程中将同时对这些数据进行有效的分析。通过构建具体的基因组数据共享平台促进癌症知识全面且系统地共享并造诣于全球癌症研究者与病人。GDC的科研人员将整合诸如癌症成像和组织数据等遗传/临床资料、肿瘤特征的分子概要以及不同癌症疗法的治疗反应。从这个角度看，GDC或将成为提供科研关键信息的宝贵资源，最终应用于临床实践并提高人类整体健康水平。
18. 基因测序数据分析是关键
随着医学技术提升、就医环境改善，困扰人们的复杂疾病是否能够得到更加有效的治疗？相关统计显示，针对城市居民死亡率较高的癌症（恶性肿瘤）、心脏病、冠心病等复杂疾病，传统医疗方案的治疗效果并不佳。据公布的数据显示，传统医疗在肿瘤治疗上用药无效率高达75%。人们仍然谈“癌”色变。因此，立足大数据、强调个性化的“精准医疗”势在必行。
“精准医疗”通过基因组、蛋白质组等技术对患者的个体差异进行分析和研究，精确寻找到疾病原因和治疗靶点，实现对疾病和特定患者进行个性化精准治疗。随着基因测序等关键环节的发展，基于个体差异的精准医疗方案会逐渐广泛运用到临床当中，提升癌症等复杂疾病的治愈率和生存时间。“精准医疗时代”已经到来。
18.1 从“对症下药”到“对机理下药”
很多研究发现，个体之间基因、环境因素与生活习惯差异，都会影响到疾病预防和处置方式。癌症具有显著的个体差异，具有高度异质性。这种异质性，导致有些药物运用在不同患者身上，效果会千差万别。单纯的‘对症下药’成功率并不高。
因此，“匹配”成为关键。精准医疗就是将疾病、患者的差异化因素与药物、治疗手段相匹配的过程，针对“机理”下药，能够更好地将实现治疗效果。通过对大规模的癌症基因组图谱（TCGA）数据进行分析，探寻出个体基因差异与疾病之间的关联，并对药品和治疗方式的选择及愈后风险评估进行大量的研究。
一方面，我们可以对患者愈后的风险进行评估，制定出匹配度更高的治疗策略。如果风险较低，就要避免过度治疗；如果风险较高，我们需要积极地实用一些辅助性治疗方法。另一方面，对于晚期癌症患者来说，需要对靶向药物进行选择。基因组差异信息可以提醒我们选择怎样的药物来更有可能使患者获得好的治疗效果。根据肿瘤的分子信息，使患者得到更有针对性的治疗，能大大提升疾病的治愈率和延长患者的存活时间，这就是精准医疗的意义所在。
18.2 数据分析主要难点
测序成本的降低、分析能力的提升，是否意味着基因测序在临床上广泛应用？事实并非如此。目前，基因测序的应用主要集中在无创产检和肿瘤诊断治疗两个领域，在临床方面并未广泛应用。目前基因测序的工作重心已经从繁重的人工测序转向数据分析，而基因数据分析和解读是关系到基因测序发展和精准医疗应用的关键环节。但是，当前基因测序的数据分析主要存在两个方面的难点，在一定程度上阻碍了临床应用的发展。
第一，虽然基因数据量规模不断扩大，但大量数据分散在不同的国家、城市、医院，缺乏统一性。这样分散、游离状态的数据不利于大数据指导下的精准医疗研究。数据统合和共享是阻碍基因测序数据临床转化的一个难点。
第二，目前的数据缺乏标准化，在很多情况下，即便是同一家医院，由于生物测序设备、软件甚至流程不同，测序结果都会大相径庭。当我们把这种数据放在一起，会出现系统性的偏差。标准化所指的不仅是分子数据，也包括患者的个体信息、用药和愈后随访。这些数据信息的统一和共享，需要得到解决。
此外，即便基因测序成本大幅下降，但对于部分患者来说仍是一笔不小的成本。再加上目前靶点药物有限，很多医生拿到所谓的测序报告，所获得的有效信息也仅有20-30%，对于临床诊疗的意义并不大。当基因测序被有效地推广起来，越来越多靶向药物投入临床试验，医生从测序报告中获得的有效信息将会大幅提升，只有这样基因测序才会在临床上得到广泛应用。可见，“精准医疗”需要通过对数据进行深度挖掘，以提高医生从基因数据中提取有效信息的能力，进而提高对用药和治疗手段的匹配程度。同时，“精准医疗”在临床上的广泛应用，则需要基因测序价格进一步下降和相关部门建立数据共享平台。
19. 为什么癌症基因检测不是“万能”的？
1995年，科学家成功克隆乳腺癌易感基因BRCA1和卵巢癌易感基因BRCA2，并将癌症基因检测手段首次应用于临床，预示着遗传学将在治疗决策上发挥重要的作用。携带任一BRCA1或BRCA2突变的女性（同时有乳腺癌或卵巢癌家族史）患乳腺癌或卵巢癌的风险远高于一般人群。而现在，这些女性中有人选择提前切除自己的乳腺和卵巢，避免恶性肿瘤发生。
19.1 驱动突变vs乘客突变
能引发癌症的基因变异可分为两大类。一种是生殖系突变，是病人从父母那里遗传而来的。另一种是体细胞突变，是由于衰老、吸烟和其他环境因素的作用，病人自发产生的基因变异。遗传性DNA变异通常会引起侵袭性极强的肿瘤，包括一些儿童期癌症，不过这些生殖系突变相对来说比较少见。大部分癌症起源于体细胞突变。
大部分体细胞突变是无害的，很多突变甚至可以被机体自身的质量控制体系修复。但某些体细胞突变却是害群之马，使细胞开始不受控制地分裂。有害的突变通常会产生变异的蛋白，这些蛋白或是可以促进DNA的大量复制，或是失去了原本可以阻止细胞分裂的功能。
研究者们把那些对肿瘤的生长和生存有重要作用的基因突变称作“驱动突变”（driver mutation），而那些看起来并不重要的基因突变称为“乘客突变”（passenger mutation），这些突变好像只是搭了一段顺风车。每种类型的癌症分别需要多少个驱动突变尚不清楚。一项研究显示，驱动突变的数量少则2个，多则8个，而另一些研究则发现，癌症的发生通常需要多达20个驱动突变。
19.2 初期成果
尽管要识别特定肿瘤中哪些基因突变起到重要的作用十分困难，上个世纪90年代研究者们在靶向治疗方面还是取得了一些突破性的进展。早期的进展包括甲磺酸伊马替尼（商品名是格列卫），针对慢性粒细胞性白血病的一个常见驱动突变，和曲妥单抗（商品名是赫赛汀），可治疗HER2突变的乳腺癌患者。其他靶向治疗的药物也随之应运而生。
过去的3年里，肺癌患者常规筛查ALK基因的突变。其中7%的病人由于遗传变异，ALK基因和另一个基因发生融合，产生变异的蛋白，从而驱动肿瘤的发生。靶向阻断这一异常蛋白的药物能有效减缓疾病进展，疗效明显优于传统化疗。但ALK基因正常的病人服用抗ALK药物没有任何获益。
常规基因检测也是黑色素瘤病人的福音。将近一半的病人携带BRAF基因的突变，这一突变可促进肿瘤的扩散。发生转移的黑色素瘤病人通常只能存活5.3个月。2011年，FDA批准了第一个针对BRAF变异蛋白的药物。近期一项研究显示，将近80个黑色素瘤转移的病人对靶向药物反应良好，平均存活期延长到2年。
有时候，发现某一特定的突变，可以使医生避免使用某些药物。因为这些基因突变可以使特定药物失效。比如结肠癌患者若存在KRAS或者NRAS基因突变，就会对某些药物没有反应。
尽管目前已经取得了一些进展，未来仍有很多困难有待克服。发现癌症中的遗传变异还不够，必须要找到那些对癌症的生长和生存至关重要的变异。我们还需要研发用于筛查突变的可靠检测手段以及针对这一突变的治疗方案。要做到这些并不容易。此外，除了找到那些驱动突变，研究者们还需要知道在驱动之后，还有哪些突变参与了后续的过程。在肿瘤生长的过程中，可能会出现新的突变。每一轮突变，都要重新区分驱动变异和乘客变异。当一种药物失效，医生可以根据后续的基因检测结果，选择新的靶向药物。
要研发阻断驱动突变的药物也绝非易事。有些变异蛋白就在癌症细胞的表面，药物很容易到达。但有些变异蛋白则处在细胞的深处，而能够进入细胞的药物通常很小，不足以粘附在它们的靶向蛋白上。这使得很多常见的驱动基因，如p53、RAS和MYC，至今没有有效的靶向药物。
而那些能成功阻断体细胞突变的靶向药物通常只能延长较短的生存时间。针对某一特定驱动变异的药物可以使肿瘤缩小，但那些对药物抵抗的细胞可以继续增生，产生新的肿瘤。而原来的药物对这一新肿瘤束手无策。因此，某些癌症，像HIV一样，需要多种药物联合治疗。不过，每增加一种药物，就会增加相应的费用和潜在的副作用。研究者们需要找到最佳的治疗方案。
很多体细胞突变十分罕见，也阻碍了实验室成果向临床应用转化。某些突变只存在于不到1%的某癌症患者中。如果要评估某个药物是否可以靶向治疗这些突变的患者，必须进行临床试验，但要想找到足够数量的病人愿意并且能够参与试验，需要很长的时间。
19.3 新方向
这些挑战促进了研究方法、药物设计、基础设施的改进，以加快精准医学的进步。这些方法也融合了观念的更新。以前，癌症是由首次出现的部位来定义的，如首先出现在乳房的叫乳腺癌，出现在肺部的叫肺癌。但现在人们发现，在身体某一部位的某种癌症的驱动突变，有时候也可以出现在身体另一部位的癌症中。
根据部位和基因来定义癌症，使治疗方法不再受到传统的限制。既往用于某种癌症的药物可能也对同一驱动突变引起的另一种癌症有效。比如，曲妥单抗和拉帕替尼本来用于HER2突变的乳腺癌患者。当携带同一突变的晚期结肠癌患者服用这些药物后，将近一半的病人存活期长达一年左右，这是极其少见的。尽管类似的关联比较罕见，但也意味着我们确实应当重新考虑癌症的标准定义。
2015年8月，NCI启动了一项名为MATCH的临床试验。这项研究将招募840个志愿者，旨在为医生提供更多信息，如何根据肿瘤的遗传学信息选择药物治疗方案。该研究将对5000个肿瘤样本的DNA进行测序，寻找可疑的突变，选择相匹配的靶向药物。试验开始时，共有10种基因-药物组合，现在已增加到24种。符合条件的病人会使用其中的一种药物治疗。与此同时，美国癌症研究协会也投入2百万美元，开始一项为期2年的项目GENIE。该项目将收集来自美国和欧洲7大癌症中心数千名病人的肿瘤基因谱和临床信息。该项研究数据有多重用途，包括发现更多适用于靶向治疗的基因突变，寻找有助于肿瘤诊断和分期的生物标志物等。
这些努力预示着未来有望根据遗传学特点为癌症患者提供个性化治疗。但目前仍有声音质疑这些努力需要多久以后才可能产生真正有价值的成果。此外，如果制药公司将重心转移到其他颇有前景的治疗方法（如免疫疗法）上，推动癌症靶向药物研发的力量也会大大减弱。目前，精准医疗的梦想和现实之间仍存在着令人沮丧的鸿沟。
20. 癌症治疗是否有效，这14个基因来决定
一项新研究发现了14个基因可以预测患者对肿瘤治疗的反应，尤其是对化疗和放射治疗的反应，相关研究结果于近日发表在《Nature Communications》。这些生物标志物的发现有助于临床医生为患者量身定制治疗方案，还能帮助患者避免接受可能导致不良影响的治疗方法。
目前，医生依靠肿瘤的分期和分级来判断治疗方案是否恰当，然而，并没有可靠的方法能够在癌症发展早期预测患者对治疗的反应。而在该研究中，染色体不稳定性给研究人员带来新的灵感。
染色体不稳定性（CIN）是一种癌症的标志，与肿瘤的异质性和其他恶性性质有关。着丝粒和着丝点功能异常通过染色体错分离来导致染色体不稳定性，从而形成非整倍体、重排和微核。
在该研究中，研究人员开发了着丝粒和着丝点基因表达评分（CES），以量化癌症组织中着丝粒和着丝点的基因过度表达。CES高分值与基因组不稳定性水平和不良肿瘤特性的增加有关，还反应了乳腺癌及肺癌的治疗预后较差。这也意味着高水平的基因组不稳定性使癌细胞对额外的基因毒性更加敏感。
因此，研究人员认为，CES可预测患者对化疗和放疗的反应，再次揭示了着丝点和着丝粒的错误调控在癌症发展过程中发挥了重要的作用，肿瘤组织染色体水平不稳定性极高的患者可能不适用某些特定的基因疗法。
“癌症治疗史往往充满了过度反应，这也经常带来癌症治疗的伦理争议，同时癌症治疗还有可能给患者带来严重的负面影响。”美国加利福尼亚大学首席科学家Gary Karpen教授说，“染色体的不稳定性是癌症发展的基础，我们也将这个理论用在许多不同的癌症中，例如肺癌、乳腺癌。患者对治疗将有何反应，这些信息对癌症治疗领域有重要的意义。”
癌症治疗是否有效？这些基因有话语权
加利福尼亚劳伦斯伯克利国家实验室的研究人员从公共数据库的临床肿瘤样本中筛选了31个基因，这些基因的过度表达与染色体的不稳定性相关。虽然这些基因与患者的低生存率有关，但还与患者对化疗和放疗的积极反应有关。研究人员发现，患者的这些基因表达水平较低，则可能表明这些疗法无效。
在上图的31个基因中，有15个基因在9种癌症数据集中的表达错误超过50%，包括乳腺癌、子宫颈癌、头颈癌、大肠癌、胃癌、脑部中枢神经肿瘤、肝癌、肺癌和胰腺癌。
从至少包含十几种癌症的成千上万个样本中，研究人员确定了肿瘤组织中14个持续过度表达的基因。如下图所示：
研究人员希望这项研究可以为精准医学铺平道路，使医生能更容易地选择合适的治疗方法。在将该结论应用至临床之前，必须开展进一步的调查和验证。研究人员指出，他们发现高水平的基因组不稳定性与无辅助治疗情况下患者生存率的提高无关联性，因此需要建立一个可靠的基因组不稳定性阈值，以帮助医生和患者作出明智的决定。
- Centromere and kinetochore gene misexpression predicts cancer patient survival and response to radiotherapy and chemotherapy. NATURE COMMUNICATIONS | 7:12619 | DOI: 10.1038/ncomms12619 | 2016 Aug 31
21. Science再次证实：除了基因突变，肿瘤组织起源也很重要
发表在Science上的一篇论文中，来自MIT等机构的科学家们在小鼠中进行了癌症研究。他们的发现再次肯定了先前的研究结果——基因突变和肿瘤组织起源都影响着恶性肿瘤细胞的行为。
- Tissue of origin dictates branched-chain amino acid metabolism in mutant Kras-driven cancers. Science. 2016 Sep 9;353(6304):1161-5. doi: 10.1126/science.aaf5171.
- Location, location, location. Science 08 Jan 2016: Vol. 351, Issue 6269, pp. 134-135 DOI: 10.1126/science.351.6269.134-f